Shrnutí a výsledky studie SERVE-HF | Výzkum CSA | ResMed Ceska Republika

Studie SERVE-HF

serve-HF-study-ResMedSERVE-HF byla první dlouhodobá randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní, multicentrická studie navržená k posouzení účinků adaptivní servoventilace (ASV) na nemocnost a mortalitu u pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním (HF) se sníženou ejekční frakcí levé komory ((LVEF ≤ 45 %) a převládající centrální spánkovou apnoe-Cheyne-Stokesovým dýcháním (CSA-CSR).

  • Analýza záměru léčby SERVE-HF1 prokázala, že ASV neměl žádný vliv na primární cílový bod: smrt z jakékoli příčiny, život zachraňující kardiovaskulární intervence nebo neplánované hospitalizace pro srdeční selhání.
  • Riziko kardiovaskulární smrti pozorované u SERVE-HF bylo potvrzeno jako skutečný klinický nález.2
  • Riziko mortality pozorované u SERVE-HF bylo pozorováno pouze u pacientů se systolickým srdečním selháním a převážně centrální spánkovou apnoe.3
  • Další analýza SERVE-HF potvrdila, že pozorované riziko úmrtnosti se vyskytuje u pacientů s LVEF < 45 % a že škodlivé účinky ASV korelují s již existujícím systolickým poškozením LK.3
  • Zdá se, že ASV nezhoršuje funkci LK.4
  • Riziko úmrtnosti pozorované u SERVE-HF nesouvisí s množstvím poskytovaného PAP.5

Můžeme tedy dojít k závěru, že za přítomnosti významné dysfunkce LK a převážně centrální spánkové apnoe se ASV může stát škodlivou intervencí. Zvláště zranitelnou skupinou jsou lidé se zvětšenou a oslabenou levou komorou, z nichž někteří mohou být také ohroženi náhlou srdeční smrtí v důsledku souběžných arytmií. V současné klinické praxi to vedlo k rostoucímu používání implantabilních defibrilátorů (ICD).

Kontraindikace: Léčba ASV je kontraindikována u pacientů s chronickým, symptomatickým srdečním selháním (NYHA 2-4) se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 45 %) a středně těžkou až těžkou převládající centrální spánkovou apnoí.
Pacienti s LVEF > 45 % jsou nadále způsobilí pro ASV.

 

Návrh studie SERVE-HF6

Zapsáno 1 325 pacientů
Shromážděno 651 událostí
91 studijních center
215 míst
Minimální doba sledování 24 měsíců
Do hlavní dílčí studie bylo zařazeno 312 pacientů

 

Metodika studie

Primárního koncového bodu bylo dosaženo v dubnu 2015.

sloužit-HF-studie-metodika-ResMed

 

Zahájení léčby ASV

Úprava ASV byla provedena v nemocnici pomocí polysomnografického nebo polygrafického monitorování. Byla použita výchozí nastavení (exspirační pozitivní tlak v dýchacích cestách, 5 cm vody; minimální tlaková podpora, 3 cm vody; a maximální tlaková podpora, 10 cm vody). Exspirační pozitivní tlak v dýchacích cestách byl zvýšen manuálně pro kontrolu obstrukční spánkové apnoe (OSA) a maximální tlaková podpora byla zvýšena pro kontrolu CSA. Pro zahájení ASV byla doporučena celoobličejová maska. Pacientům bylo doporučeno používat ASV přístroj alespoň 5 hodin za noc, 7 dní v týdnu. Adherence k léčbě byla definována jako užívání ASV v průměru alespoň 3 hodiny za noc.

 

Následující období sledování

Návštěvy kliniky se uskutečnily při vstupu do studie, po 2 týdnech, ve 3 a 12 měsících a poté každých 12 měsíců až do konce studie. Pacienti ve skupině ASV také podstoupili polygrafii nebo polysomnografii při každé návštěvě a data z přístroje ASV byla stažena.

 

Hlavní dílčí studie

312 pacientů zapojených do SERVE-HF bylo také zařazeno do hlavní dílčí studie, jejímž cílem bylo zhodnotit změny v LVEF měřené echokardiografií od výchozího stavu do 12 měsíců jako primární cílový bod. Byl také navržen tak, aby zkoumal změny ve funkci a remodelaci komor, biomarkery (jako je mozkový natriuretický peptid), kvalitu života specifickou pro onemocnění, kognitivní funkce, úzkost a depresi a parametry spánku a dýchání.

 

ResMed poskytuje aktuální informace o fázi IV studie SERVE-HF adaptivní servoventilace (ASV) léčby centrální spánkové apnoe a chronického srdečního selhání.

Výsledky studie SERVE-HF

Analýza SERVE-HF zaměřená na léčbu ukázala, že ASV neměla žádný vliv na primární cílový bod: smrt z jakékoli příčiny, život zachraňující kardiovaskulární intervence nebo neplánované hospitalizace pro srdeční selhání (HF).1

Ve skupině ASV se však významně častěji vyskytovala jak celková, tak kardiovaskulární mortalita.1

serve-HF-studie-primární-endpoint-ResMed

serve-HF-studie-všechny-příčiny-úmrtnosti-ResMed

serve-HF-studie-kardiovaskulární-mortalita-ResMed

Riziko kardiovaskulární smrti pozorované u SERVE-HF bylo potvrzeno jako skutečný klinický nález

 

serve-HF-studie-kardiovaskulární-riziko-ResMed

 

Po dalších robustních statistických analýzách je nyní možné vyvrátit veškerá podezření, že by mohly být zodpovědné nebo významně přispěly potenciálně matoucí faktory – jako nízká úroveň dodržování léčebných postupů ze strany pacientů ASV nebo vysoký počet křížení mezi srovnávacími rameny k pozorovanému riziku úmrtnosti.2 Rozdílná analýza během léčby potvrdila, že u SERVE-HF nedošlo k žádnému dopadu zkřížení nebo dodržování léčebných postupů na riziko úmrtnosti.

 

Riziko mortality bylo pozorováno pouze u pacientů se systolickým srdečním selháním a převládající centrální spánkovou apnoe

Na SERVE-HF byla použita robustní statistická metodologie nazývaná vícerozměrné a vícestavové modelování.3 Hlavní zjištění jsou následující:

  • Riziko je náhlá smrt, která je velmi pravděpodobně arytmická
  • Existuje jasný, statisticky významný vztah mezi rizikem mortality a ejekční frakcí levé komory pacienta (LVEF), tj. riziko je největší u pacientů s nejnižší ejekční frakcí.
  • Asociace mezi adaptivní servoventilací a kardiovaskulární smrtí bez předchozí hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání nebo život zachraňující událost

 

serve-HF-studie-asv-kardiovaskulární-ResMed

 

V důsledku toho můžeme potvrdit, že pozorované riziko mortality se vyskytuje u pacientů s LVEF ≤ 45 % a že škodlivé účinky ASV korelují s již existujícím systolickým poškozením LK.

* Upraveno pro implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD), podíl Cheyne-Stokesova dýchání (CSR) na výchozí hodnotě a základní ejekční frakci levé komory (LVEF).

 

ASV nemusí zhoršit funkci LV3

Hlavní dílčí studie SERVE-HF ukázala, že ASV nemusí mít žádný vliv na funkci levé komory nebo remodelaci a neovlivňuje systémové markery spojené se syndromem srdečního selhání, jako jsou cirkulující neurohormony.

Ve studii také nedošlo k žádnému významnému nárůstu hospitalizací kvůli zhoršujícímu se srdečnímu selhání.4 Možnost, že by riziko úmrtnosti mohlo být přisouzeno zhoršení funkce LK, se tedy zdá být vzdálené.

 

serve-HF-studie-LVEF-ResMed

 

Riziko úmrtnosti pozorované u SERVE-HF nesouvisí s výší dodávaného přetlaku5

Možnost, že použití nadměrného inspiračního pozitivního tlaku v dýchacích cestách může být na vině za riziko úmrtnosti, se nyní také zdá vzdálené. Nová analýza podskupin potvrdila, že riziko nemá žádný vztah k velikosti dodávaného inspiračního pozitivního tlaku v dýchacích cestách, který byl individuálně upraven pro každého pacienta ve studii.

 

serve-HF-studie-množství-PAP-ResMed

 

Závěr

Můžeme tedy dojít k závěru, že za přítomnosti významné dysfunkce LK a převážně centrální spánkové apnoe se ASV může stát škodlivou intervencí. Zvláště zranitelnou skupinou jsou lidé se zvětšenou a oslabenou levou komorou, z nichž někteří mohou být také ohroženi náhlou srdeční smrtí v důsledku souběžných arytmií. V současné klinické praxi to vedlo k rostoucímu používání implantabilních defibrilátorů (ICD).

Léčba ASV je kontraindikována u pacientů s chronickým, symptomatickým srdečním selháním (NYHA 2-4) se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 45 %) a středně těžkou až těžkou převládající centrální spánkovou apnoí.

Pacienti s LVEF > 45 % jsou nadále způsobilí pro ASV

Prohlášení odborníků souhlasí s tím, že pacienti s LVEF > 45 % zůstávají způsobilí pro ASV, pokud existuje klinický důvod pro její použití.7,8,9,10

Důsledky pro klinickou praxi

Před použitím ASV je třeba vyloučit sníženou LVEF11

SERVE-HF identifikovala specifickou rizikovou populaci pacientů. Škodlivé účinky ASV korelují s již existujícím systolickým poškozením LK a riziko úmrtnosti je u pacientů s LVEF < 45 %. Léčba ASV je kontraindikována u pacientů s chronickým, symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 45 %) a středně těžkou až těžkou převládající centrální spánkovou apnoe.

Snížená LVEF by měla být vyloučena před použitím ASV. Je proto důležité zajistit, aby LVEF byla > 45 % a pro tento účel se doporučuje echokardiografie.

Někteří pacienti – zejména pokud je poslal kardiolog – již možná podstoupili echokardiografii, takže stojí za to zkontrolovat jejich lékařské poznámky. Pokud ne, může stát za zvážení doporučení z kardiologie, protože vysoký podíl pacientů s SDB má nějakou formu základního srdečního onemocnění.

serve-HF-studie-klinické-důsledky-ResMed

Pacienti s LVEF > 45 % jsou nadále způsobilí pro ASV

Riziko mortality pozorované u SERVE-HF bylo pozorováno u vysoce rizikové skupiny pacientů se systolickým srdečním selháním a převážně centrální spánkovou apnoe. Tato skupina není reprezentativní pro všechny pacienty, kteří mohou být způsobilí pro léčbu ASV.

Na základě těchto zjištění se odborníci7,10,11,12 shodují, že pacienti s LVEF ≥ 45 % zůstávají způsobilí pro ASV, kdykoli existuje klinický důvod pro její použití.

Od května 2015 se francouzské a německé zdravotnické orgány dohodly na omezení kontraindikace na srdeční selhání se sníženou EF ≤45 %.13

Prohlášení odborníků potvrzují, že ASV je způsobilá v těchto různých situacích:7,10,11,12

  • Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí
  • CSA spojená s dlouhodobou léčbou opioidy bez alveolární hypoventilace
  • Idiopatická CSA nebo Cheyne-Stokesovo dýchání
  • Komplexní/emergentní/odolná CSA
  • CSA po ischemické cévní mozkové příhodě.

Prohlášení odborníků

Francouzská pneumologická společnost

serve-HF-study-Logo-SPLF-ResMed

Bylo nezbytné [zajistit], že tyto výsledky získané z pečlivě vybrané a velmi náchylné populace, která není reprezentativní pro většinu současných indikací ASV, [nebudou extrapolovány na] patologie s různými mechanismy a pro které zůstává použití ASV plně efektivní. To je samozřejmě případ léčby centrální spánkové apnoe sekundární k mrtvici nebo související například s komplexním syndromem spánkové apnoe. Ale to je i případ srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí.

Francouzská společnost pro výzkum spánku a medicínu

serve-HF-study-Logo-SFRMS-ResMed

Údaje z literatury obhajují pokračující používání ASV v různých indikacích, včetně srdečního selhání se zachovanou LVEF, komplexního syndromu spánkové apnoe, syndromu centrální spánkové apnoe vyvolaného opioidy, idiopatického centrálního SAS a centrálního SAS v důsledku cévní mozkové příhody.

Německá společnost pro výzkum spánku a Německá společnost pneumologie spánkové medicíny

serve-HF-study-Logo-DGSM-ResMed

Je třeba zdůraznit, že všechna tvrzení se týkají výhradně pacientů se srdečním selháním funkční klasifikace II-IV podle New York Heart Association (NYHA II-IV) a ejekční frakcí ≤45 %. To znamená, že léčba může pokračovat beze změny u pacientů:

  • s méně narušenou srdeční funkcí
  • kde se nejedná převážně o centrální spánkovou apnoe
  • u kterých je léčba prováděna z důvodu jiných základních onemocnění (např. koexistující spánková apnoe, komplexní spánková apnoe, spánková apnoe a CSA vyvolané opiáty).

 

Americká akademie spánkové medicíny

serve-HF-study-Logo-AASM-ResMed

Adaptivní servoventilace (ASV) zaměřená na normalizaci indexu apnoe-hypopnoe (AHI) lze použít k léčbě CSAS souvisejících na CHF u dospělých s ejekční frakcí >45 % nebo mírným CSAS souvisejícím s CHF.

Podpora výzkumu iniciovaného výzkumným pracovníkem

ResMed věří v potřebu podporovat etický, nezávislý klinický výzkum prováděný kvalifikovanými externími pracovníky.

 

Reference:

*Léčba ASV je kontraindikována u pacientů s chronickým, symptomatickým srdečním selháním (NYHA 2-4) se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 45 %) a středně těžkou až těžkou převládající centrální spánkovou apnoí.

  1. Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
  2. Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
  1. Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 31. srpna 2016, píi: S2213-2600(16)30244-2.
  2. Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
  3. Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 září 01, ročník 48, vydání 60.
  4. Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
  5. Randerath W et al. ERJ Express. Publikováno 5. prosince 2016 jako doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
  6. Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, sv. 12, č. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
  7. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
  8. Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Prosinec, 32(10):1072-81
  9. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.1
  10. Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 15. května 2016, 12(5):757-61.
  11. Klinická příručka AirCurve 10 CS PaceWave červenec 2015.